Antimicrobial cyclic peptides derived from microbes bind stably with target sites, have a tolerance to hydrolysis by proteases, and a favorable degradability under field conditions, which make them an attractive proposition for use as agricultural fungicides. Antimicrobial cyclic peptides are classified according to the types of bonds within the ring structure; homodetic, heterodetic, and complex cyclic peptides, which in turn reflect diverse physicochemical features. Most antimicrobial cyclic peptides affect the integrity of the cell envelope. This is achieved through direct interaction with the cell membrane or disturbance of the cell wall and membrane component biosynthesis such as chitin, glucan, and sphingolipid. These are specific and selective targets providing reliable activity and safety for non-target organisms. Synthetic cyclic peptides produced through combinatorial chemistry offer an alternative approach to develop antimicrobials for agricultural uses. Those synthesized so far have been studied for antibacterial activity, however, the recent advancements in powerful technologies now promise to provide novel antimicrobial cyclic peptides that are yet to be discovered from natural resources.
Keywords: antimicrobial peptides, cyclic peptides, fungal diseases, plant disease control
Las enfermedades fúngicas de las plantas son responsables de importantes pérdidas de rendimiento durante la producción agrícola, y que también afectan a la calidad y seguridad de los alimentos frescos y procesados.
Hasta hace poco el control de enfermedades fúngicas se basasaron en gran medida de fungicidas químicos, sin embargo, las preocupaciones del público acerca de los efectos secundarios potenciales sobre la salud humana y el medio ambiente, ha estimulado la investigación para desarrollar nuevos agentes antimicrobianos.
Los fungicidas péptidos lineales tiene como contra la descomposición de su estructura en sus derivados aminoácidicos cuando se exponen al medio ambiente.
La ciclación de un péptido lineal dota una rigidez considerable sobre su forma lineal. Este cambio estructural proporciona mejorada y estable de unión con sitios diana, y la tolerancia contra la hidrólisis por proteasas debido a la ausencia de extremos amino y carboxilo.
Estas características aseguran que las moléculas ciclados tienen una actividad mejorada y más fiable, y que tienen un período residual adecuado (Edman, 1959;. Horton et al, 2002;. Rezai et al, 2006).
Péptidos cíclicos antimicrobianos trabajan al concentrarse en las características fundamentales de la envoltura celular de los hongos, y se considera que tales modos de acción para reducir el riesgo de desarrollo de resistencia en las poblaciones microbianas (Perron et al., 2006).
Los péptidos cíclicos antimicrobianos son producidos como metabolitos secundarios compuestas de hasta 50 residuos de aminoácidos, entre los cuales las moléculas complejas se han unidos covalentemente cadenas de ácidos grasos (lipopéptidos) u otras sustituciones.
La diversidad estructural de los péptidos cíclicos
Los péptidos cíclicos son cadenas de polipéptido en donde los residuos de aminoácidos están unidos covalentemente para generar el anillo. La estructura de anillo puede formarse uniendo un extremo del péptido con la otra mediante un enlace amida, o otros enlaces químicamente estables, tales como lactona, éter, tioéter o disulfuro.
Las variaciones en los residuos de aminoácidos y conformaciones estructurales de los péptidos cíclicos producen diferencias en las propiedades físico-químicas que parecen estar estrechamente relacionada con la función biológica.
En particular:
1) las moléculas altamente cargadas, policatiónicas y polianiónicas tienen una función como agentes antimicrobianos ya que producen una interrupción de las membranas bacterianas;
2) Los péptidos cíclicos no polares que contienen cadenas laterales lipófilicas puede penetrar en las células eucariotas por difusión pasiva;
3) Los péptidos cíclicos con polaridad mixta, la mayoría de los cuales son anfifílico no se limitan a los objetivos microbianos (por ejemplo, dianas intracelulares en células de mamífero);
Muchos péptidos cíclicos antimicrobianos son potentes disruptores de integridad estructural de membrana. Los péptidos cíclicos que causan la lisis de la membrana son moléculas anfipáticas con una carga positiva o neutra, y restos hidrófobos. Algunas moléculas se unen sólo a la superficie de la membrana y alteran su estructura sin atravesar la membrana. Otros péptidos cíclicos membranas transversales e interactuar específicamente con estructuras particulares unidas a la membrana (por ejemplo, canales iónicos, transportadores y receptores). En la etapa de post-unión, las moléculas de péptidos cíclicos se agregan de una manera selectiva, formando poros acuosos de tamaños variables que permiten el paso incontrolado de iones y otros solutos a través de los canales, en última instancia conduce a la muerte celular.
Varios péptidos cíclicos pueden perjudicar la biosíntesis de los componentes macromoleculares de la pared celular microbiana, tales como glucano, quitina, etc.
Los péptidos cíclicos líticos de la membrana celular
Los lipopéptidos cíclicos (CLPS) se componen de una cola de ácido graso unido a un oligopéptido ciclado, y poseen propiedades antifúngicas, antibacterianas, citotóxicas o tensioactivas.
Uno de los modos de acción de los CLPs es a través de la integración de la membrana y la formación de poros, causando fugas y un desequilibrio del potencial iónico través de la membrana, seguido de la lisis celular. Esto se ve típicamente en los siringomicinas secretadas bacteria Pseudomonas syringae pv. syringae.
Los péptidos cíclicos también se producen ampliamente por Streptomyces spp., la Valinomicina (Fig. 1) se identificó primero a partir de extracto de cultivo de Streptomyces griseus.
La Valinomicina tiene actividades insecticidas y acaricidas (Heisey et al., 1988) y actúa como un ionóforo que modula específicamente el transporte de iones potasio a través de las membranas biológicas. Sobre la base de estas propiedades, valinomicina se ha utilizado como un insecticida y nematicida, y también como un componente clave en la medición instrumental de iones de potasio en biomedicina (Perkins et al., 1990). propiedad antifúngica de valinomycin posteriormente se identificó a partir de Streptomyces sp. M10 contra B. cinerea, y su control de la enfermedad se confirmó la eficacia contra Botrytis tizón (Park et al., 2008). Antioomycete actividad también se ha demostrado contra P. capsici en un valor de CI50 de 15,9 mg / ml (Lim et al., 2007).
Inhibidores de la quitina sintasa
Los antibióticos tiopeptidos son una clase importante de productos naturales resultado de modificaciones post-traduccionales de los péptidos sintetizados en los ribosomas.
La ciclotiazomicina es un antibiótico tiopéptidico que tiene una estructura macrocíclica
La Cyclothiazomycin B1 es un tiopéptido cíclico antifúngico aislado del caldo de cultivo de Streptomyces sp. HA 125-40 (Mizuhara et al., 2011). Cyclothiazomycin B1 se une a la quitina en la pared celular fúngica e interrumpe la cristalización de la cadena de quitina. Este mecanismo inhibe el crecimiento de hongos filamentosos tales como patógenos de las plantas, y causa hinchazón de las hifas y esporas.
Los crecimientos de Mucor spp. y Fusarium se puede inhibir a bajas concentraciones (0,020 a 0,33 M) de cyclothiazomycin B1.
Los péptidos cíclicos que afectan a la síntesis de glucano
los Glucanos son homopolímeros de glucosa dispuestas en cadenas largas (≥ 60 unidades) con uniones β- (1,3) que conectan residuos con cadenas laterales ocasionales con uniones β- (1,6).
La enzima β- (1,3) glucano sintasa cataliza la polimerización y se compone de dos componentes funcionales: una parte catalítica que actúa sobre el sustrato UDP-glucosa y un componente de regulación que se une GTP.
Los polímeros beta-1,3-glucano forman una red de fibrillas que rodean la célula fúngica, ayudando a mantener la resistencia mecánica y la resistencia osmótica de la pared celular fúngica (Smits et al., 1999). Las glucano sintasas tienen mucho atractivo como objetivos para el desarrollo de fármacos antifúngicos.
Neopeptinas son producidos por Streptomyces spp. y son lipopéptidos cíclicos compuestos por nueve aminoácidos y una cadena de acilo.
Las Neopeptinas tienen propiedades antifúngicas potentes, inhibiendo manoproteínas, proteoheteroglucanos, y β-1,3-glucano sintasas que se encuentran en Saccharomyces cerevisiae causando inflamación micelial en varios patógenos de las plantas.
El crecimiento de Glomerella cingulata, P. oryzae, Cochliobolus miyabeanus, y lagenaium Colletotrichum puede ser completamente inhibidos por neopeptinas a una concentración de 4 mg / ml. En un estudio, el desarrollo de moho polvoriento en plantas de pepino fue efectivamente controlada por una mezcla de neopeptinas aisladas a partir de un cultivo de Streptomyces neopeptinius (Han et al, 2008;.. Kim et al, 2007).
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