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domingo, 13 de enero de 2013

MECANISMOS DE ACCION DE LOS FUNGICIDAS



1.Mecanismos de acción directa.


1A: Que afectan el metabolismo


Inhiben fosforilación oxidativa

Otras inhibiciones  enzimáticas       

Interfieren metabolismo bases nitrogenadas o a. nucleicos.

Inhiben biosíntesis de proteínas



1B: Que alteran la estructura celular



Alteran estructura de membrana 

Inhiben biosíntesis de ergosterol    

Inhiben división celular    

Inhiben biosíntesis de pared celular


2.   Mecanismos  de acción indirecta

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1A. Inhiben fosforilación oxidativa

  Pueden desacoplar la fosforilación oxidativa a nivel de la piruvato deshidrogenasa(PDH).
 
 La PDH es complejo enzimático que se encuentra en la matriz mitocondrial, esta compuesto por tres enzimas y cinco coenzimas

E1 - Piruvato Deshidrogenasa

E2 – Dihidrolipoíl Transacetilasa

E3 – Dihidrolipoíl Deshidrogenasa

 
De las cinco coenzimas nombraremos a la lipotidamida (LipS) que es la amida del ácido lipóico.




 El proceso consiste en la perdida del grupo carboxilo del piruvato y la incorporación de la  SH.CoA para formar el acetil.CoA, paso catalizado por la E1 y la E2. La E3 sirve para regenerar el puente disulfuro del ácido lipoico que quedo abierto, en su forma ditiol
El grupo ditiol  es bloqueado por:
- el cobre,
- el arsénico,
- los compuestos orgánicos del estaño
Estos metales se unen al grupo –SH e impiden que se vuelva a formar S-S (puente disulfuro)
El grupo ditiol es bloqueado indirectamente por compuestos que pueden formar quelatos con iones metálicos.



Estos quelatos pueden actuar:

1. Formando iones complejos organometálicos que facilitan la penetración  hasta las mitocondrias, donde inhiben la acción del ácido lipoico.
2.
En otros casos el diclorodifenilestaño y las sales de fenilmercurio actúan de idéntica forma, siendo en este caso el estaño y el mercurio los metales que se fijan a los grupos –SH del ácido lipoico.

Los dialquilditiocarbamatos, los etilen-bis-ditiocarbamatos junto a los complejos de la 8-hidroxiquinolina y cobre, el tiram, y el captán y sus análogos (grupo =N-S-R) pueden actuar como quelatos portadores de iones metálicos.



Tambien pueden bloquear el ciclo de Krebs

 El primer fungicida sistémico descubierto, Carboxin inhibe la función mitocondrial desacoplando el ciclo TCA , específicamente actúa sobre el complejo II de la succinil deshidrogenasa.

 El Carboxin y el Oxicarboxin se clasifican químicamente como Anilidas / oxatinas, pertenecen a los fungicidas heterociclicos





Inhiben proteínas Fe.S de Succionato Deshidrogenasa, inhiben la respiración celular


1A. Interfieren metabolismo bases nitrogenadas o ac. nucleicos


Los fungicidas derivados del benzimidazol (tiabendazol y benomilo) inhiben la síntesis de ácidos nucleicos, probablemente, porque la estructura común interfiere con las bases púricas.
El Metalaxil es un fungicida sistémico que inhibe la incorporación de Uridina al RNA, al disminuir la síntesis de RNA disminuye el recambio del RNA ribosomal provocando un descenso en la síntesis de proteínas
Las PIRIMIDINAS como el Etirimol, Bupirimato inhiben

la enzima Adenosina desaminasa, inhibiendo la sintesis de novo

del AMP


1A. Inhiben biosíntesis de proteínas


La Kasugamicina actua como un inhibidor de la sintesis de proteínas en microorganismos y no en mamiferos

El antibiótico Kasugamicina que controla al patógeno del arroz, Pyricularia oryzae inhibe la síntesis de proteínas actuando sobre las subunidades ribosomales 80s y 70s


1B.  Alteran estructura de membrana


 La alteración de la estructura celular del hongo por una acción fisicoquímica selectiva sobre la membrana del hongo: Algunos funguicidas tienen la estructura molecular típica de los tensoactivos, como por ejemplo, el dodine (docecilguanidina), alteran la permeabilidad de la membrana celular, lo que produce una degradación de la estructura de la célula



1B.  Inhiben biosíntesis de ergosterol

Los Triazoles e Imidazoles son fungicidas que interfieren en la síntesis de esteroles los que son esenciales para la construcción de la membrana celular  
Los triazoles (o imidazoles) secuestran el hierro del grupo hemo del citocromo, evitando que ocurra la reacción redox

En particular ellos inhiben citocromos que catalizan la desmetilación   del lanosterol a 14-desmetil lanosterol





En general estos triazoles tienen una baja toxicidad para
 mamíferos

Dentro de los que inhiben la síntesis de ERGOSTEROL estan los:



IMIDAZOLES
TRIAZOLES
MORFOLINAS
PIPERACINAS

PIRIMIDINAS



1B. Inhiben división celular



El Tiabendazol detienen la división nuclear interfiriendo en el
ensamblaje de microtubulos al unirse a proteínas de β tubulina







1B. Inhiben la biosíntesis de la pared celular


ØInhibición de la síntesis de quitina
Inhibición de la síntesis de glucanos


Crecimiento apical en una hifa





Las vesículas se funden con la membrana plasmática de la punta y liberan el contenido:

•Enzimas encargadas de la síntesis de pared

•Enzimas encargadas de la lisis de pared

•Activadores enzimáticos

•Algunos polímeros preformados, pero la mayoría se sintetiza in situ 


Las principales enzimas en la síntesis de la pared fúngica son la quitina sintasa y la glucano sintasa.

Estas enzimas son transportadas a la punta por vesículas o cuerpos similares a una vesícula y se insertan en la membrana como proteínas integrales de membrana.

Ambas necesitan ser activadas;  la glucano sintasa mediante GTP y la quitina sintasa por una proteasa

Estructura de la pared:

La pared tiene dos fases que consisten en una red de microfibrillas embebidas en una matriz amorfa.

Componentes químicos de la pared:

Aminopolisacaridos:

ØQuitina
ØQuitosano
Ø Glucanos
Ø(1-3)-ß-D-glucano



QUITINA

Es una molécula lineal íntegramente constituida por moléculas de N-Acetilglucosamina con enlaces β 1,4.

QUITOSANO

El quitosano sería la forma desacetilada de la quitina



La quitina sintasa cataliza la síntesis de la cadena de quitina
Se encuentra en dos formas:

•Como zimogeno en vesículas y membranas
Activa en membranas
La forma zimogena es activada por proteasas en la punta de la hifa
El sustrato es la molécula de N-acetil glucosamina previamente activada como UDP-N-acetil glucosamina.



Las polioxinas son ANTIBIOTICOS que inhiben a la quitina sintasa, son de amplio espectro

GLUCANOS
El componente estructural mayoritario de las paredes fúngicas es un (1-3)-ß-D-glucano lineal con algunas ramificaciones de (1-6)-ß-D-glucano
La glucano sintasa cataliza la síntesis de b-1-3-glucanos
Esta compuesta por dos subunidades, una se une al GTP y
la otra subunidad se une a la membrana( el sitio activo queda en la parte externa de la membrana).
El sustrato es UDP-Glucosa que proviene del citosol
Sufre una modificación posterior, se le adicionan enlaces b-1-6



El fludioxonil inhibe la acumulación e incorporación de glucosa y manosa a los glucanos de pared de las hifas a nivel de los procesos de transporte.
Entrecruzamiento
Se forman microfibrillas entre cadenas de Quitina por puentes de
 hidrógeno
La quitina se une con los glucanos por enlaces covalentes. En este proceso esta envuelta la lisina 




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